摘要:与年龄有关的听力损失是成人听觉功能障碍的最常见原因。它的特点是与衰老过程相关的双侧渐进性听觉退化。目前作为助听器或人工耳蜗的治疗选择有限。为了建立治疗该实体的新策略,阐明与年龄相关的听力损失的机制至关重要。它的病因被认为是多因素的,包括内在和外在因素。正如在其他衰老器官系统中所见,氧化损伤可能在与年龄有关的听力损失。对动物模型和人类颞骨的研究表明,耳蜗侧壁退化与听力损失之间存在密切关系。可能证明对治疗与年龄相关的听力损失有益的其他疗法包括干细胞疗法,我们打算在本手稿中对其进行审查。
关键词
衰老,老年性耳聋,年龄相关性听力损失,干细胞,体内平衡
一、简介
大多数多细胞生物随着衰老而表现出生理和行为衰退。在听觉系统内,这种下降表现为老年性耳聋或与年龄有关的听力损失。老年性耳聋的特征是渐进性、进行性、双侧感觉神经性听力损失 (SNHL),并伴有相关的单词识别障碍。
在老年人中,大约 15% 的人口患有感觉运动障碍,而没有其他伴随的神经系统疾病,例如痴呆 [ 1 ] [ 2 ]。听力是人类交流的重要组成部分,听觉功能障碍会严重影响老年人口的生活质量。在老年患者的耳朵中观察到由生物老化引起的严重组织病理学异常,例如细胞丢失、组织退化和结构改变。伴随衰老的生物学变化的程度和类型也可能受到遗传因素的强烈影响,这些因素可能使个体易患某些类型的老年性耳聋。
根据世界卫生组织 (WHO) [ 3 ] 的数据,全球约有 2.78 亿人患有听力损失。随着未来二十年美国人口的预测增长,估计到 2025 年将有大约 2450 万美国人受到老年性耳聋 [ 4 ] 的影响。老年性耳聋是指随着年龄的增长出现各种类型的听觉系统功能障碍的听力逐渐丧失。据报道,大约 35% 的 65 岁及以上成年人患有老年性耳聋。据报道,近 50% 的 75 岁人群和高达 80% 的 85 岁以上个体患有严重的 ARHL [ 1 ] [ 4 ] - [ 10] . 老年人口的听力损失与社会孤立和依赖导致的生活质量下降、抑郁症状的患病率增加以及因跌倒和事故导致的总体死亡率增加有关 [ 1 ]。
已经确定了几种病理特征,即感觉、神经、血管纹萎缩和声音传播的传导系统。第一种类型,感觉性老年性耳聋,其特征是缓慢、进行性、双侧陡峭向下倾斜的高频 SNHL,这归因于毛细胞的损失,特别是在基底转。第二种类型,神经性老年性耳聋,在稳定的纯音阈值存在下表现出螺旋神经节细胞的损失和单词辨别能力差。第三种类型,代谢性老年性耳聋,与听力损失有关,其特征是具有平坦的纯音测听阈值,这归因于血管纹的萎缩。最后,11 ] 。感觉神经性老年性耳聋是感觉和神经成分的组合,其特征是毛细胞和神经明显退化。长期暴露于环境和情绪压力以及噪音暴露或耳毒性药物损伤被认为是导致 ARHL 的原因。大多数 SNHL 涉及进行性感觉神经耳蜗病理学,最显着的是在耳蜗的基端,导致高频听力丧失。最近,螺旋韧带和血管纹在侧壁中的重要性也得到了强调。
2.老年性耳聋的原因
一些遗传和环境因素可能导致听力损失,例如突变、病毒感染、自身免疫性疾病、慢性噪音暴露、退化过程、耳毒性药物和衰老 [ 3 ] [ 12 ]。衰老过程与 DNA 损伤增加、基因表达和蛋白质功能改变、细胞基质和细胞器破坏、新陈代谢紊乱和氧化应激有关 [ 13] . 其中,氧化应激可能是细胞生物衰老中与年龄相关的病理的最根本原因,并且可能是老年性耳聋的重要内在因素。氧化应激是由线粒体 DNA 突变和/或缺失(或线粒体 DNA 基因表达减少)的积累引起的,导致线粒体功能障碍以维持自由基的稳态水平 [ 9 ] [ 14 ]。法拉赫等人。在 100% 的老年性耳聋患者中发现线粒体 DNA 共有 113 个序列变体,并支持线粒体在老年性耳聋发展的细胞内机制中的作用的观点。此外,这些变体可作为老年性耳聋高风险个体的潜在诊断标志物 [ 15] .
主要涉及中枢神经系统 (CNS) 和其他组织中氧化应激、炎症和感染相关损伤的介质,是存在浓度增加的自由基,例如活性氧 (ROS) 和活性氮 (RNS) )。ROS由超氧化物自由基、过氧化氢和羟基自由基组成。RNS 的主要贡献者是气态发射器一氧化氮 (NO)。NO 及其氧化产物,如过氧亚硝酸盐,已被证明是一种有效的细胞诱变剂和细胞毒剂,可能对正常细胞造成累积性损伤 [ 15 ] [ 16 ]] . NO释放的增加可能导致血管纹的病理状况。ROS 可能通过破坏内耳代谢活跃的组织(例如血管纹)而导致老年性耳聋,但也参与自由基的积累,破坏线粒体 DNA,并通过 ROS 和细胞凋亡使调节蛋白失活。
我们在老年动物的血管纹中观察到诱导型一氧化氮合酶 (iNOS) 免疫反应性,而在年轻大鼠中未检测到 iNOS 表达 [ 17 ]。我们还培养了血管纹的边缘细胞,并通过用 NO 供体硝普钠 (SNP) 处理暴露于 NO,并观察到细胞内钙的升高。这可能与其他细胞报道的 NO 诱导的细胞凋亡有关[ 17 ]。
衰老过程的另一个方面可以表现为身体抵御环境损害的能力下降。内耳及其相关结构在整个生命过程中都会像人体的任何部位一样受到损伤。因此,重要的是要有针对这些损害的有效防御机制。热休克蛋白 (HSP) 是防御机制的主要组成部分。HSP 是应激蛋白,通过与变性蛋白结合并协助正确折叠来保护细胞免受各种应激。据报道,氧化应激可诱导 HSPs 的表达,而 HSP 预处理可增加细胞免受氧化应激的保护 [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]。
因此,如果 HSPs 水平随着年龄的增长而降低,它将通过使细胞暴露于包括氧化应激在内的各种细胞应激而间接加速与年龄相关的变化。据报道,HSP 70 mRNA 水平随着年龄的增长而降低 [ 21 ] [ 22 ]。耳毒性药物(氨基糖苷类抗生素)、噪音暴露、吸烟、大量饮酒和压力等外源性因素破坏内耳稳态也可能导致老年性耳聋 [ 23] . 氨基糖苷类的耳毒性作用是破坏毛细胞和抑制纹状体边缘细胞中钾的分泌。噪声暴露已被证明会破坏听觉毛细胞,尤其是外毛细胞,导致 Corti 器官塌陷,并损害耳蜗循环 [ 10 ]。吸烟与 ARHL 发展的优势比增加有关 [ 24 ]。高乙醇消耗与 ARHL 发展的可能性略有增加有关 [ 25] . 据报道,压力荷尔蒙通过对内耳液体的微妙稳态机制和内耳功能产生显着影响,从而对听力产生局部和全身影响。其他后期出现的外源性因素,如免疫系统衰竭、自身免疫性疾病的发作或由于血管功能不全导致的缺氧也可能导致老年性耳聋。
某些类型的 ARHL 发病年龄和严重程度的个体差异很大,这表明遗传机制与老年性耳聋有关。有人提出,老年性耳聋可能具有遗传病因,因为临床印象认为该疾病在某些家庭中普遍存在。已经使用 C57BL 小鼠开发了动物模型,这些小鼠表现出随着年龄的增长而进行性听觉衰退,类似于人类某些类型的遗传性听力损失 [ 26 ] [ 27 ]] . 因此,可以想象,老年性耳聋可能是由于与感觉神经和其他类型 ARHL 相关的因素的遗传易感性。未来的研究应旨在探索一般衰老过程的基本机制以及特定的功能和临床实体。
3. 年龄相关性听力损失的机制
通过将机械刺激转化为电能,内耳的正常功能发生在特化的毛细胞中。众所周知,正确控制内耳液中的离子稳态对于内耳的正常功能至关重要。据报道,内耳液通过多种机制维持独特的成分,即离子泵、恒定血液供应和血液迷宫屏障 [ 28 ]。
鼓膜的声音振动通过中耳听小骨的机械运动传播。基底膜振动会搅动 Corti 器官的毛细胞,使它们产生冲动。声波引起毛细胞静纤毛的偏转,导致静纤毛尖端附近的转导通道打开。钾离子沿着浓度梯度从内淋巴向下移动到毛细胞中,使它们的膜电位去极化。去极化触发神经递质谷氨酸的释放,激活听神经的动作电位,然后传递到大脑。当钾离子通过钾通道离开毛细胞时,毛细胞会重新极化。然后,+ -K + -ATPase 通道,从而重置机电转导系统。因此,内淋巴中的高钾水平对于听觉转导过程至关重要,并通过体内平衡来维持。
从与老年性聋相关的颞骨研究中已经确定了许多组织病理学变化。血管纹萎缩是老年人颞骨常见的病理表现,被称为老年性纹状体。已知血管纹的边缘细胞受衰老的影响更为严重,螺旋韧带的萎缩变化被认为是无细胞区。一宫等人。[ 29 ] 观察到与年龄相关的 Corti 器官紊乱、螺旋神经节细胞数量减少和血管纹萎缩。这可以通过 C57BL/6 型小鼠的鼠外侧壁中连接蛋白 26 染色的密度降低来证明。Na + -K +-ATP酶免疫标记在螺旋韧带中增加,而其平均密度在血管纹中没有显着改变。他们的数据与之前的研究结果相关 [ 30 ] 随着年龄的增长,沙鼠的耳蜗内电位和内淋巴钾浓度降低。随着年龄的增长,连接蛋白的表达减少在耳外更常见,例如萎缩的内皮细胞、脑星形胶质细胞和各种细胞表达的间隙连接 [ 31 ]。
Wu 和 Marcus [ 32 ] 的一项研究与 Ichimiya 的研究一致,即螺旋韧带可能是导致耳蜗功能老化的区域之一。第一项研究表明,6 周龄小鼠的 ABR 反应阈值显着低于 6 个月或 1 岁小鼠。此外,Sha 等人。[ 33 ] 在 CBA/J 小鼠的老年模型中观察到在 3 个月大时以 4000 Hz 发生 ABR 的显着阈值变化,而没有明显的毛细胞损失;在 20 - 26 个月时,阈值在 12 和 24 kHz 处发生变化,并伴随耳蜗底部转角处的毛细胞损失;18 个月时耳蜗所有区域的螺旋神经节细胞退化。Altschuler 等人。[ 27] 发现使用 UM-HET4 老年小鼠(27 - 29 个月大)在所有耳蜗转弯处外毛细胞和内毛细胞中度至大量损失,并且在 4、12、24 和 48 kHz 时 ABR 阈值变化显着增加。
3.1。毛细胞和科尔蒂器官
正常的听觉功能需要将机械能(以基底膜的振动和毛细胞静纤毛偏转的形式)转化为电能(毛细胞膜电位的变化导致神经递质释放和动作电位的传播),以便通过外围和中央听觉通路传播信号。已发现感觉毛细胞、螺旋神经节和听觉神经纤维丢失与 ARHL [ 34 ] - [ 41 ] 相关。
毛细胞丢失是组织病理学研究中最常见的发现之一 [ 33 ] [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ]。毛细胞损失仅限于听力损失的早期阶段,随着时间的推移,几乎所有的过程都会导致听觉上皮中支持细胞的损失,然后是耳蜗神经和螺旋神经节神经元变性 [ 45 ] [ 46 ]。楠木等。发现内毛细胞和外毛细胞的损失与人类颞骨耳蜗基底转的衰老之间存在显着相关性[ 47 ]。Altschuler 等人。发现老年 UM-HET4 小鼠(22 - 24 个月)的外毛细胞损失更大[ 27] . 此外,在老年动物的 Corti 器官的内外毛细胞中观察到静纤毛紊乱和缺失 [ 37 ]。
毛细胞的再生能力在发育的早期阶段就丧失了。由于毛细胞通常不会在发育后再生,因此研究成人毛细胞再生方法对于治疗听力损失患者具有巨大的治疗潜力 [ 13 ]。许多研究报告了改善哺乳动物毛细胞增殖和再生的因素,包括:抑制 p27 Kip1 [ 48 ] [ 49 ]、视网膜母细胞瘤 (Rb) [ 50 ] [ 51 ]、视网膜母细胞瘤样蛋白 2 (Rbl2) [ 52 ] , p21 Cip1和 p19 Ink4d [ 53 ] 和β-连环蛋白的过度表达 [54 ] 和蛋白质无调同源物 1 (Atoh 1) [ 55 ]。有趣的是,夏等人。发现自然衰老和 D-半乳糖模拟衰老大鼠的听觉皮层中 Wnt/β-连环蛋白信号传导减少。他们表明,Bmi1 的表达降低,其下游基因 p16 INK4a、 p19 Arf和 p53 的表达在两组听觉皮层中均增加。他们的研究结果可能表明,Wnt/β-catenin 信号降低可能通过调节 Bmi1 的表达参与中枢性老年性耳聋的发病机制,也可能作为老年性耳聋的潜在治疗靶点[ 56 ]。
3.2. 螺旋韧带和血管纹
除了毛细胞和听觉通路与年龄相关的退化外,耳蜗外侧壁的退化被认为是老年性耳聋的另一个重要机制[ 29 ][ 57 ][ 58 ]。外壁结构对于维持内淋巴钾水平、耳蜗内电位和耳蜗内的离子稳态至关重要。对衰老动物的研究表明,侧壁内的细胞凋亡和萎缩增加 [ 59 ] [ 60 ]。
衰老过程与许多分子、生化和生理变化有关。C57BL/6J 小鼠颞骨的免疫组织化学分析表明,年轻小鼠的血管纹、螺旋韧带和螺旋神经节细胞中表达了血管内皮生长因子 (VEGF) [ 61 ]。然而,老年小鼠在上述所有区域的免疫反应性均显着降低。血管特征的改变,例如红细胞速度和血管可塑性降低,血管通透性增加可能导致这一衰老过程 [ 62] . 因此,与衰老相关的血管闭塞或缺血可能在 ARHL 中起作用。楠木等。显示了人类颞骨螺旋韧带中衰老和缺失纤维细胞之间的显着相关性,特别是在较低的转弯处。他们还表明,血管纹面积减少与衰老之间存在显着相关性[ 47 ]。使用动物模型,Yang 等人。通过荧光免疫组织化学显示,在一组 12 个月大的 C57BL/6 小鼠的血管纹中钾通道的表达显着降低 [ 26 ]。
3.3. 听觉系统中的神经
进出大脑的电信号会受到衰老的影响 [ 13 ]。这种电信号的损伤可能会导致听觉脑干的形态变化,尤其是在耳蜗核中 [ 63 ]。耳蜗核位于哺乳动物脑干的外侧,代表来自内耳的声源性神经元输入的第一个中继站。螺旋神经节神经元与耳蜗核中的听觉神经元突触,将听觉信息传递到大脑的更高层次。
Sha 等人观察到 CBA/J 老年动物(最多 23 - 25 个月大)的螺旋神经节退化,以及在 4 kHz 时 ABR 阈值的升高 [ 33 ],因此 Akil 等人。使用 15 个月大的 C57BL/6J 小鼠 [ 64 ]。Tang 等人将 CBA/CaJ 小鼠的年轻成年人(2 - 3 个月大)与老年动物(24 - 32 个月大)进行比较,发现螺旋神经节神经元密度随着所有耳蜗转向的衰老而降低,但它最多在耳蜗的基转处下降 [ 65] . 最后,钱等人。发现相对于脑萎缩的颞叶萎缩,两者都与听力水平的变化有关。他们对年龄、高频纯音平均值和颞叶萎缩的多元线性回归分析表明听力测试和颞叶萎缩之间存在显着的相互作用,这表明年龄本身不能归因于颞叶萎缩 [ 1 ]。
4. 干细胞的使用
使用助听器或其他可植入设备(例如人工耳蜗)可以成功治疗重度至重度 SNHL,这取决于听觉神经的激活 [ 66 ]。然而,由于听力损失和组织损伤程度的复杂发病机制[ 3 ] [ 67 ] ,一些患者不适合这些治疗。许多患者,由于上述内耳的变化,在引入康复方法后,听力水平几乎没有改善或没有改善。使用干细胞、基因或药物疗法防止毛细胞损失或再生毛细胞/螺旋神经节神经元将是理想的解决方案。
自从第一次在哺乳动物耳蜗中观察到干细胞以来,许多研究试图使用各种方法来诱导这些干细胞的再生或转分化,以实现其最终的临床应用。外源性细胞移植对 SNHL 具有很大的潜力,主要以 Corti 器官或耳蜗神经节的再生为主要策略。然而,仅仅在耳蜗中移植干细胞是不够的。必须首先诱导干细胞分化为神经祖细胞,然后使用分子信号分化为感觉神经元。此外,必须检查体外存活率和分化率 [ 66] . 最后,必须应用神经营养因子来促进大脑-内耳的连接。此外,耳蜗环境对干细胞移植提出了巨大挑战:鼓阶和前庭阶中的外淋巴含有低水平的钾(大约 10 mEq/L),而中阶中的内淋巴含有高水平的钾(144 mEq/L,大约)[ 45 ] [ 68 ]。这些条件使包括干细胞在内的任何细胞类型都难以存活。此外,富含胶原蛋白的基底膜是细胞向鼓管迁移的障碍。
毛细胞分化受转录因子无调性 1 (Atoh1) 控制。此外,转录因子 POU4F3 和 GFI1 也是维持毛细胞表型所必需的 [ 23 ]。因此,这些转录因子的激活可能是干细胞分化为毛细胞的关键。
4.1。干细胞来源
在人类胎儿耳蜗中发现的内源性内耳干细胞保留了干细胞标志物的表达,例如 Nestin、Sox2、Oct4 和 Rex1,并可用于生成耳蜗毛细胞。在特殊培养条件下,这些干细胞呈现螺旋神经节神经元和耳蜗毛细胞特征。它们还表达神经元分化标志物(神经原 1、Brn3a、b-微管蛋白 III 和神经丝 200)[ 3 ]。具有机械敏感功能纤毛的毛细胞样细胞可以从胚胎干细胞和诱导型多能干细胞中产生 [ 45 ]。
胚胎干细胞可以分化为内耳祖细胞并表达内毛细胞表型。胚胎干细胞衍生的神经祖细胞在体外操作时也可以产生耳蜗毛细胞和螺旋神经节神经元。乌尔芬达尔等人。[ 69 ] 显示胚胎干细胞在内耳中存活的能力更强。罗纳吉等人。[ 70 ] 观察到胚胎干细胞的分化依赖于成纤维细胞生长因子信号和 Atoh1 增强子;韩等人。[ 71 ] 证明通过耳蜗造口术植入的胚胎干细胞在耳蜗的内淋巴空间中存活,并且一些存活的细胞通过 Atoh1 基因转移分化成毛细胞。
此外,希尔德布兰德等人。[ 72 ] 在螺旋韧带和血管纹附近观察到注入的胚胎干细胞——有些情况下,在 Corti 结构受损器官附近观察到细胞——和 Hu 等人。[ 73 ]观察到胚胎背根神经节神经元沿着内耳道迁移,而胚胎干细胞迁移到靠近腹侧耳蜗核的脑干中。此外,在另一项研究中,Hu 等人。[ 74 ] 发现移植的背根神经节神经元在鼓阶中存活了 3 到 10 周的术后时间。科尔曼等人。[ 75] 通过异种移植将小鼠胚胎干细胞直接输送到耳聋的豚鼠耳蜗中,并在移植后长达 4 周内观察到鼓阶中的少量活细胞。科拉莱斯等人。[ 76 ]通过圆窗方法注射表达EYFP的胚胎干细胞,并观察到(注射后64-98天)感觉上皮附近的神经元突起显着增加。最近,陈等人。[ 77 ] 报道了使用胚胎干细胞衍生的耳祖细胞恢复听觉诱发反应。虽然胚胎干细胞 (ESC) 已从人类中分离出来,但它们在研究和治疗中的使用受到伦理考虑的阻碍 [ 78],以及胚胎干细胞发展成畸胎瘤的倾向[ 79 ]。
从栗鼠骨髓基质获得的造血干细胞在特殊条件下表现出增加的神经元和神经胶质细胞标志物表达。一些作者还使用生长因子和强制转录因子 Atoh 1 的表达实现了骨髓来源的 CD113+ 干细胞分化为毛细胞样。Revoltella 等人进行的一项研究。[ 80 ] 将 CD133+ 造血干细胞移植到耳聋小鼠(通过卡那霉素和/或强烈噪音的耳毒性处理制成)并观察修复过程和刺激内耳形态恢复的从头。
厄尔巴纳等人。[ 81 ] 使用粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 动员内源性骨髓来源的干细胞,通过阿米卡星注射修复实验性受损的内耳毛细胞。他们的结果是改善了 50% 的感觉神经失真产物耳声发射 (DPOAE)。此外,组织学检查显示 Corti 器官恢复。朗等人。[ 82 ] 在移植后 -3 到 20 个月发现移植的骨髓干细胞——在螺旋韧带内,一些细胞表达免疫反应性 Na-K-ATPase,或对 Na-K-Cl 转运蛋白。
间充质干细胞可被诱导分化为成骨细胞、成软骨细胞、脂肪细胞、成纤维细胞和骨骼肌 [ 83 ]。除了分化为中胚层细胞外,多能成体祖细胞——MAPCs——还可以分化为具有内胚层和神经外胚层特征的细胞 [ 84 ] [ 85 ] [ 86 ]。它们的优点包括高扩展潜力、遗传稳定性、易于收集、迁移到损伤部位的能力以及可用于自体和异体移植的强大免疫抑制特性。
神谷等人。[ 58 ] 证明了严重局灶性细胞凋亡后耳蜗纤维细胞的活跃再生;他们将间充质干细胞移植到外侧半规管中,并观察到连接蛋白 26 和连接蛋白 30 的免疫染色让人联想到间隙连接。在哇巴因损伤和注射人间充质干细胞后 7 天,观察到螺旋神经节神经元数量增加,一些 ABR 阈值恢复,并且一些神经元或神经胶质细胞标记物表达 [ 46 ] [ 87 ] [ 88 ]。除了使用自体干细胞具有明显的免疫学优势外,这些细胞不受伦理考虑的阻碍。MAPCs 已被证明可以在鼓阶中存活长达两周 [89 ] 。由于 MAPC 是多能干细胞,并且能够在适当的分化条件下成为毛细胞和感觉神经元,因此将 MAPC 移植到内耳可能会提供一种新的工具来修复参与听觉转导的多种细胞类型。
神经干细胞几乎没有成分细胞更新,并且在严重损伤后不会再生[ 90 ],但如果成功移植到内耳,则可以招募来替代丢失的神经元[ 91 ]。许多动物研究已经证明神经干细胞的临床应用可再生或恢复神经损伤。它们更适用于螺旋神经节神经元或神经纤维病理学的管理[ 45 ]。
任等人。[ 92 ] 观察到神经干细胞在移植到 10 个月大的 C57BL/6J 小鼠中后分化为神经元、迁移并植入大脑。井口等人。[ 93 ] 组织学表明,移植 4 周后,神经干细胞在内耳中存活,并且大多数移植来源的细胞已分化为神经胶质细胞。在另一项研究中,Xu 等人。[ 10 ] 在噪声性听力损失 SD 大鼠(3 周龄,体重 200-250 克)模型中引入嗅觉上皮神经干细胞,观察到植入后第 5 天ABR阈值降低。Pandit 等人的类似研究。[ 94],发现与接受假注射的动物相比,注射嗅觉干细胞(通过侧壁耳蜗造口术进入耳蜗)的 A/J 小鼠的听力阈值水平较低。然而,傅等人。[ 95 ] 观察到点击 ABR 阈值没有差异。他们的研究发现,正常大鼠通过圆窗移植后神经干细胞存活,但对听觉功能没有影响。
干细胞衍生的类听觉神经元也有多种来源,例如小鼠胚胎干细胞、耳蜗干细胞、人类胚胎干细胞和诱导多能干细胞 [ 7 ]。
4.2. 如何将这些疗法植入耳蜗?
耳蜗位于颅骨深处。尽管通过耳蜗造口术或圆窗手术进入耳蜗已被广泛用于人工耳蜗植入,但这种手术过程可能会导致耳蜗稳态紊乱,导致残余听力损失和眩晕。此外,上述技术也仅限于进入耳蜗基部的鼓阶[ 45 ]。
Pinyon 等人提出的有趣方法。使用耳蜗植入电极阵列作为基因电转移平台来传递质粒 DNA,作为将耳蜗基因传递到耳蜗的替代策略 [ 96 ]。然而,将干细胞和胚胎神经元移植到内耳中表明,外源细胞可以在成年哺乳动物的听觉系统中存活、迁移、分化和延伸神经突起 [ 12] . 将干细胞移植到耳蜗并让它们迁移到罗森塔尔耳道中是一项困难的技术——耳蜗结构限制了细胞迁移,手术通路可能导致严重的听力损失。已经尝试了不同的路径,例如外淋巴内和内淋巴路径,或使用耳蜗神经/听神经。
Kamiya,在 2015 年,[ 97 ] 显示,通过处理单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1) 或基质细胞衍生因子-1 (SDF-1),培养皿中的归巢受体 CCR2、CXCR4 上调。具有大量趋化因子(CC 基序)受体 2(CCR2)和 CXC 趋化因子受体 4 型(CXCR4)聚集的细胞获得更高的被 MCP-1 和 SDF-1 吸引的潜力。将预处理的细胞通过半规管注入外淋巴。通过用 3-硝基丙酸 (3-NP) 预处理从靶部位分泌的 MCP-1/SDF-1 负责将移植细胞归巢到靶部位——螺旋韧带和螺旋神经节神经元。
费托尼等人。[ 98 ] 通过圆窗将脂肪来源的干细胞引入暴露于噪音的豚鼠(3 个月大,体重 250-350 克)中。他们在手术后 3 天和 7 天测量了 ABR 阈值,听觉功能没有变化,但观察到脂肪干细胞从外淋巴腔迁移到内淋巴腔。张等人。[ 83 ] 将神经诱导的人间充质干细胞引入耳聋豚鼠的耳蜗基底转角(进入鼓阶)(通过注射新霉素),并观察到与对照组相比,螺旋神经节神经元的数量有所增加。徐等人。[ 10] 通过在海角处钻孔并定位鼓阶引入嗅觉上皮神经干细胞;他们的结果表明植入的细胞迁移到螺旋神经节神经元并降低了 ABR 的阈值。
井口等人。[ 99 ] 通过外侧半规管和耳蜗侧壁注射移植衍生细胞。2周后,侧半规管注射组的ABR阈值升高小于10 dB SPL——而耳蜗侧壁注射导致听力明显下降。在最近一项名为 NANOCI 的跨国研究中,研究人员试图在听觉神经纤维和人工耳蜗之间创建一个无间隙接口。他们生成了一种改良的纳米耳蜗植入电极阵列,该电极阵列被插入鼓阶并导致神经营养因子诱导的神经突吸引,从而降低刺激阈值并减少所需的刺激能量 [ 100 ]。
5。结论
与年龄有关的听力损失是一种可能对公共卫生产生重大影响的常见疾病。已发现与 ARHL 相关的耳蜗内发生了各种变化,包括 Corti 器官的退化、螺旋神经节和听神经纤维的丧失,以及耳蜗侧壁的解剖学变化。ARHL 的病因是多因素的,有证据表明氧化损伤与线粒体基因组突变、防御机制降低、遗传因素和外源性因素(包括耳毒素和噪音暴露)有关。
尽管目前还没有广泛接受的 ARHL 治疗或预防措施,但许多治疗方法在文献中显示出前景,干细胞治疗似乎是近期可行的选择。
资金
这项研究由国家耳聋和其他交流障碍研究所 (U24 DC011968)、国际听力基金会、Starkey 听力基金会、Lions 5M International 和 Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior(CAPES,代码 001)资助。
利益冲突
作者声明与本文的发表没有利益冲突。
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